Neue Synthetische Aminosäuren zur Untersuchung der Ubiquitylierung (Promotionsvorhaben von Fr. Tatjana Schneider)
Die post-translationale Modifikation von Proteinen durch Ubiquitin (Ub) spielt einebr fundamentale Rolle bei der Regulation der Proteinaktivität sowie desbr Proteinabbaus und kontrolliert dadurch unterschiedlichste biologische Prozesse.br Störungen dieser Prozesse sind eng mit der Entstehung von Krankheiten wiebr Krebs verbunden. Bemerkenswert ist, dass die Zielproteine sowohl mono- alsbr auch poly-ubiquityliert werden können. Dabei entsteht stets eine Isopeptidbindungbr zwischen dem C-terminalen Glycin des Ubs und einem Lysin des Substrats,br wobei Ub auch sich selbst als Substrat dienen kann, um poly-Ub-Kettenbr aufzubauen. Die biologische Funktion eines ubiquitylierten Proteins wird durch diebr Art der Ubiquitylierung sowie der Position des zur Verknüpfung der Ub-Einheitenbr verwendeten Lysins bestimmt.br Die Arbeitshypothese dieses Projekts ist, dass die Ubiquitylierung Interaktionenbr zwischen Proteinen beeinflusst und dadurch die Funktion und / oder dasbr Schicksal (z.B. proteolytischen Abbau) eines Proteins verändert. Synthetische,br positions-spezifisch verknüpfte Ub-Konjugate können helfen, diese Hypothesebr und den zu Grunde liegenden Mechanismus der Spezifität für die Auswahl einesbr Lysins bei der poly-Ub-Kettenbildung zu untersuchen.br Um ubiquitylierte Proteine zu generieren, werden definierte Lysine bekannterbr Substrate von Ub durch chemisch synthetisierte, bioorthogonal funktionalisiertebr nicht-natürliche Aminosäuren ersetzt und über diese selektiv mit dembr funktionalisierten C-terminus einer generierten Ub Mutante verknüpft.br Zur Erforschung ob und wie Ub-Modifikationen Protein-Protein-Interaktionenbr beeinflussen, werden Interaktionspartner identifiziert und charakterisiert. Fernerbr werden Aktivitätsstudien durchgeführt werden, um Ub-bedingte Eigenschaften zubr erfassen. Dies ermöglicht die Identifizierung neuer Ub-abhängiger Prozesse undbr kann zu neuen Therapieansätzen führen.
- FB Chemie
Laufzeit: | 01.07.2013 – 30.06.2015 |