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Abstract: Die Serin-/Threoninkinase PKB (Proteinkinase B bzw. Akt Kinase) wird als ein Schlüsselenzym zahlreicher intrazelluläre Signalwege angesehen. Akt wird auch als ein zentrales Steuerelement bei der Entstehung von Krebs angesehen, da seine Aktivierung inhibitorisch in die apoptotische Signaltransduktion eingreift und gleichzeitig zur Proliferation von Zellen führt. Diese Eigenschaften machen die Kinase außerordentlich attraktiv als Zielmolekül für therapeutische Interventionsstrategien, und zwar zum einen durch Inhibitoren gegen malignes Wachstum, zum anderen zur Unterstützung regenerativer Prozesse. Zwei Beispiele für letzteres seien aufgeführt: 1) In der Wundheilung kann eine gezielte und zeitlich begrenzte Aktivierung durch topische Applikation von Akt-Aktivatoren erzielt werden. 2) Ein innovativer Ansatz der Transplantationsmedizin besteht darin, einzelne Segmente einer Spenderleber in mehrere Patienten zu verpflanzen. Dies ist möglich, da die Leber ein außerordentlich hohes Regerationspotential besitzt und unbehandelt bis zu 2/3 seiner funktionellen Masse vollständig regenerieren kann. Eine lokale Applikation von Akt-Aktivatoren könnte die Möglichkeit eröffnen, nur noch Zell-Implantate zu transplantieren und das Organ im Empfänger selbst regenerieren zu lassen.

Grundlegend für eine solche Nutzung der Akt-Kinase als therapeutisches Zielmolekül ist ein umfassendes molekulares Verständnis seiner physiologischen Funktionen, der Mechanismen seiner Aktivierung und die Rolle der Kinase-Isoenzyme bei regenerativen Prozessen. Wenn solche Grundlagen-Arbeiten bereits in frühem Stadium in Abstimmung und Zusammenarbeit mit forschenden pharmazeutischen Unternehmen zur Entwicklung relevanter Tiermodelle führen, ist eine sinnvolle Basis für eine gezielte Substanz-Entwicklung und Prüfung gegeben.

Die Forschungsschwerpunkte des durch die Landestiftung Baden-Wüttemberg geförderten Projekts gliedern sich wie folgt:

• (I) Untersuchungen zur Aktivierung von Akt-Kinasen durch sog. Koaktivatoren als Grundlage für Isotypspezifische Aktivierung
• (II) Die funktionelle Beteiligung von Akt-Kinasen im Rahmen von regenerativen Prozessen in der Leber nach partieller Hepatektomie oder apoptotischer, Zytokinvermittelter Schädigung
• (III) Die Entwicklung und Validierung eines transgenen Mausmodells zur Prüfung Akt-inhibitorischer Substanzen in Zusammenarbeit mit der ALTANA Pharma AG, Konstanz.

Während der Teile (I) und (II) reine biologische Grundlagenforschung darstellen, beschäftigt sich Teil (III) mit der gezielten Entwicklung eines Testsystems für therapeutisch interessante Substanzen. Mit diesem Konzept wird der modernen Aufgabe der Universität Rechnung getragen, innovative Forschung in einen Know-how-Transfer von technologischem Vorsprung an potentielle Nutzer in einem frühen Stadium zu planen und umzusetzen.

• Künstle, Gerald - Project head

• FB Biologie